인간 마이크로바이옴에 대한 현재 이해도

Paper

Current understanding of the human microbiome (2018)

Jack A Gilbert, Martin J Blaser , J Gregory Caporaso, Janet K Jansson, Susan V Lynch & Rob Knight

소개

점막과 피부 환경을 포함해서 인간에 서식하고 있는 미생물 세포들은 최소 우리의 체세포만큼 풍부하며 우리의 인간 유전체보다 훨씬 더 많은 유전자를 포함하고 있다. 각 박테리아 strain은 수천개의 유전자를 포함하고 인간 유전자보다 더욱 큰 유전적 다양성과 유연성을 보인다. 우리는 아직 시간에 따른 한 사람 내에서의 미생물 다양성 혹은 다른 사람간의 미생물 다양성이 웰니스에 어떻게 영향을 미치고, 건강의 유지 또는 질병 발생에 어떻게 영향을 주는지 잘 이해하지 못한다. 그러나, 미생물의 변화, 미생물 대사체 그리고 면역, 분비 그리고 신경계 와의 상호작용이 여러 질병과 연관되어 있음은 안다. 빠르고 또 재생산가능하게 미생물을 특징짓는 노력은 암 치료에 있어서 새로운 진단 바이오마커 혹은 치료제의 개발 기회를 제공한다.

 

인간 마이크로바이옴에 영향을 주는 요인들

초기 발달시기에 인간 유전과 면역 상호작용

개개인마다 인간 미생물의 구성은 다르고 개인마다의 차이는 한 사람이 시간에 따라 겪는 전형적인 생화학적 차이보다 훨씬 더 크다. 일란성 쌍둥이는 미생물의 조성과 구조에 있어서 이란성 쌍둥이보다 더 유사하지 않다. 즉, 이는 인간의 유전체의 영향이 제한적이고 미생물 커뮤니티의 조합의 대다수는 환경적인 영향을 통해 결정된다는 것이다. 게다가, 인간의 면역 반응은 미생물에서 변화에 대한 반응을 결정짓고 미생물 그 자체를 형성하는데도 관여한다.

대부분의 인간 면역 연구는 마이크로바이옴 구성에 대해 여전히 부족하다. 포유류의 면역 체계는 복잡하고 미생물과 양방향적으로 동적인 관계를 맺고 있다. 비록 최근의 인간 코호트 연구들이 자극에 대한 인간 면역 반응의 대다수의 다양성이 유전체로부터 오고, 면역반응의 최소 10%의 다양성은 미생물과 연관된 상호작용으로부터 직접적으로 기인함을 제시했다.

마이크로바이옴의 서식의 대부분은 초기 발달 시기에 발생한다. 생후 짧은 기간동안, 신생아는 엄마의 그리고 외부 환경의 미생물에 노출되고 이는 장내미생물 형성을 시작한다. 생후 1년이내에, 약 10^13에서 10^14개의 미생물들이 위장관에 서식한다. 

 

신체 부위

인간의 발달동안, 인간의 미생물 군집은 신체 부위를 따른다. 예를 들어, 피부는 마이크로바이옴 구성과 구조에 있어서 다른 부위에 비해 매우 드라마틱한 다양성을 보여준다. 인간 장내 미생물의 종적 특징은 성인에 있어서 미생물이 상대적으로 안정하면서도 개개인마다 독특함을 보여주었다. 그러나, 미생물 군집은 살아있는 생태계이고 각 구성요소는 연속적으로 성장률에 있어서 변동과 생존을 겪는다. 예를 들어, 식이의 변화는 장 미생물 커뮤니티 구조에 크게 영향을 줄 수 잇고 과도한 위생은 일시적으로 피부 미생물 군집을 바꿀 수 있다. 그러나 본래의 마이크로바이옴과 구조는 기존 컨디션을 회복하면 다시 돌아온다. 장을 통해서 음식이 이동하는 시간역시 장내에서 생장하는 미생물의 종류에 여향을 준다 ; 빠른 이동시간은 바이오필름 형성과 빠른 세포 분해와 연관있는 기능을 선별한다. 인간 마이크로바이옴 다양성은 비록 몇몇 conditions에 대해서 바이오마커를 식별할 수 있음에도, 특정 질병 상태에 대해 포괄적인 계층화를 어렵게 한다.

질 미생물은 피부 미생물과 마찬가지로 유사한 수준의 안정성을 갖고 있고, 장과는 달리 질병이 있을때, 질내 미생물을 확실히 구분하는 것이 가능하다. 건강한 여성에서 질 미생물은 Lactobacillus라는 특정 종과 다양한 혐기성 종에 의해 우점된다. lactobacilli는 발효산물을 통해서 질내의 pH 수치를 낮춰 병원균의 침입을 막아 숙주를 이롭게 한다. 여성에게서 미생물 변동은 수일에서 수 주이내에 발생한다.

 

식이

식이를 조절하는 것은 문화적으로 심리학적으로 미생물을 변화시키는데에 있어 위험이 낮은 개입이며 이는 이상적인 기회이다. 현재까지의 증거로는 장기간의 식이는 장 미생물 조성에 매우 크게 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 혈당측정에 있어서 같은 식이 성분의 효과가 사람마다 다를 수 있고, 이 효과는 미생물에 의해서 발생한다. 비록 우리는 미생물이 인간에게 있어서 렙틴 농도에 영향을 줄 수 있고 그러므로 식욕에 영향을 줄 수 있음을 알고 있지만, 미생물이 식이적 선호를 영향을 주는 지에 대해서는 미지수이다.

 

항생제

모든 미생물에게 있어서 항생제의 영향은 다른 요인에 비해서 상대적으로 훨씬 더 크다. 성인에 있어서 장 미생물은 반복된 항생제 복용에 대해 회복력이 있지 않음은 것으로 나타났다. 같은 항생제라도 잔여하는 미생물에 따라서 특정 미생물에 다르게 영향을 주는 것으로 나타났다; 이는 아마도 다른 성장 주기, 대사 상태 또는 미생물이 존재하는 네트워크의 맥락때문일 것이다. 삶의 초기에 항생제를 복용하는 것은 장 미생물에 크게 영향을 줄 수 있으며 이는 비만, 천식, IBD 그리고 다른 증후군들을 야기할 수 있다는 근거가 증가하고 있는 것은 매우 흥미로운 사실이다. 

 

생활양식

생활양식은 또한 미생물 조성에 있어서 매우 강하게 영향을 줄 수 있는 것으로 생각되어진다.애완동물과 함께 거주하는 것은 통계적으로 마이크로바이옴 조성에 매우 크게 연관이 있다. 애완동물의 소유와 가축류에 대한 노출은 천식의 낮은 위험과 연관이 있다. 다른 생활양식 특징들 역시 마이크로바이옴 조성과 연관이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 운동은 염증을 감소하는 것을 통ㅇ해서 마이크로바이옴 구조에 영향을 주는 것으로 나타났다. 수면 부족은 마이크로바이옴 변화와 연관이 있다 : 여기에는 Firmicutes 대 Bacteroidetes의 높은 비율과 증가된 Coriobacteriaceae 그리고 Erysipelotrichaceae가 있다. 스트레스는 장 투과성을 증가시키고 Bacteroidetes와 Actinobacteria의 변화와 이에 따른 대사산물 농도 그리고 염증마커들의 변화와 관련이 있다. 

 

인간 마이크로바이옴의 다이내믹스

환경과 인간의 상호작용은 특정 미생물 종에 대해 면역 자극원 혹은 bacteria, fungi 그리고 virus 를 위한 자원으로서 반응 할 수 있게 한다. 동물의 호르몬 조절을 바꾸는 장의 박테리아 종의 규명은 이들이 우리의 생리를 바꿀 수 있음을 시사한다.  

미생물의 동역성 그리고 견고성 사이의 뚜렷한 이분은 계의 생태학적 동역성을 고려했을 때 이해하기 어려워 보인다. 모든 생태계는 종 다양성을 겪지만 이는 시간적 스케일에 따라 다른 정도로 나타난다. 피부 부위에서 모든 샘플에서 관찰되는 종은 없었으나 장과 구강에는 약 종의 5%정도가 시간에 따라 안정한 코어 마이크로바이옴에 속하는 것으로 밝혀졌다. 인간 마이크로바이옴의 개인화 정도는 유전체가 99.5% 동일한 숙주를 넘어선다. 최근의 관찰에 따르면, 두명의 개인간 마이크로바이옴 종에 중복이 없음을 보여주었다. 

개인간 다르게 나타나는 장, 피부 그리고 구강 마이크로바이옴의 변화 속도에 대한 관찰은 시간에 따른 변화를 특징짓는 것이 개개인의 마이크로바이옴을 특징짓는 중요한 부분이 될 것임을 시사한다.

베이지안 통계는 시간에 따라 인간 마이크로바이옴에 대한 특정 source의 상대적인 기여를 매핑하거나 또는 미생물 네트워크의 예측가능한 특징을 잡아낼 수 있는 조건부 인공지능을 만드는데 사용될 수 있다. 

 

미생물의 매커니즘 연구에 대해서

인간에서 미생물의 매커니즘 연구는 전형적으로 어려운데 이는 광범위한 유전 그리고 생활양식의 이질성 그리고 윤리적인 문제 때문이다. 그러므로 대다수의 실험으로부터 알려진 결과들은 동물 모델에서 나온 것이다. 그러나, 인간에서의 관찰을 보완하기위해 동물 모델에서의 개입을 사용한 최근 연구들은 인간을 대상으로한 연구만에서 얻어질 수 없는 질병의 미생물적 기원에 대한 새로운 인사이트를 제공해주었다. 

 

미생물 연구에 대한 strain-수준에서 규명의 중요성

숙주-병원균 상호작용의 분야는 오랫동안 병원균의 strains을 배양하는 것에 의존해왔다. 미생물의 많은 구성요소들은 상대적으로 개체가 잘 배양될 수 없기 때문에 그러한 기법으로는 접근이 불가능 해왔다. 그러나 배양 가능한 미생물 요소는 여전히 불완전하더라도 유용하다. 

 

인구 집단 연구에서 질병-연관 strains 규명

인구기반 마이크로바이옴 연구는 인과 관계를 밝히는 intervention연구 에서 사용되어질 수 있는 bacteria 또는 compounds를 규명하기 위해 표현형과 마이크로바이옴 간의 연관성을 사용한다. 예를 들어, 영국에 있는 쌍둥이의 장 미생물 내에 존재하는 여러 종의 유전율 연구에서 Christensenella라는 특정한 종이 매우 유전율이 높고 인구에서 낮은 BMI와 연관이 있음을 보였다. 이런 속으로 부터 얻어진 Strains는 실험실에서 배양되고 germ-free 쥐에 이식되어 체중 감소라는 결과를 낳았다. 

 

마이크로바이옴 연구에서 바이오마커 규명

직접적으로 매커니즘 연구를 인간에서 수행한 연구들도 있다. 놀라운 한 예시로, 연구에서 저자들은 네덜란드의 유럽계통 500명의 개인을 조사하여 몇몇 항원에 대해 개개인의 혈액이 사이토카인을 생산하는 능력을 테스트 했고 이를 그들의 장 미생물 유전체와 대응해보았다. 데이터는 효모 Candida albican이 숙주의 TNF-alpha 반응에 크게 영향을 줌을 제시했다. 

마이크로바이옴 바이오마커를 특징짓는 것은 정밀 의학을 위한 잠재력을 갖고 있으며 이는 그러므로 상대적으로 미생물 연구를 임상으로 가져오는 간단한 방법이다. 

미래의 연구 : 번역적 가능성

아직 인간 마이크로바이옴에 대해 이해하지 못하는 것들이 남아 있다. 신생아 시기 서식하는 박테리아의 원천은 엄마 그리고 다른 caregiver들을 포함하고 인간의 유전체는 마이크로바이옴-면역 상호작용을 구성한다. 이런 관찰들이 주어졌을 때, 왜 같은 가정에서 자란 일란성 쌍둥이가 비슷한 환경의 이란성 상둥이보다 더 유사하지 않은 마이크로바이옴을 발달시킬까? 다른 strains의 서식 효율을 구성하는 외부의 면역 자극의 역할은 더 자세히 밝혀져야 한다. 마이크로바이옴 연구를 설명적인 것에서 인과적인 것으로, 그리고 궁극적으로는 중개연구로 전환하려 할수록, 질병 상태에 있는 환자 인구를 계층화 할 수 있는 바이오마커의 규명 노력이 'low-haing fruit'이 될 것이다.  

 

결론

MWAS(Microbiome-wide association studies) 는 환자 계층화를, 질병에 대한 새로운 바이오마커들을 제공하는 것을 통해 임상 시험을 혁신하고 있다. 생태학자와 데이터 과학자들이 임상 분야에 통합되는 것은 매우 용감하며 새로운 세계다. 그렇지만 이러한 패러다임 전환이 마이크로바이옴에 의해 알려진 그리고 마이크로바이옴 기반의 의학의 잠재력을 깨닫게하는 필수적인 전제조건이다. 향상된 의학적 개입 그리고 예방 전략에 대한 사회적 필요성은 완전히 임상 그리고 상업 세계를 바꾸고 있다. 우리는 가야할길이 멀다 그러나, 새로운 탐색과 함께 우리는 인간의 웰니스를 증진시키고 질병과 싸우기 위한 더 효과적인 진단, 치료 그리고 예방 요법 의 실현에 더욱 가까워 질 것이다.

 

Box 1. How many microbial cells and genes colonize a human? 얼마나 많은 미생물 세포들과 유전자가 인간에 존재하는가?

미생물 세포는 우리의 세포들을 10:1의 비율로 능가하는 것으로 밝혀졌지만 이것은 1972년 article에서 나온 것이다. 현재 더 정확한 측정치는 인간 세포 1개당 1.3개의 박테리아 세포 비율로 존재한다. 그러나 이는 fungi, virus, phage를 포함하지 않은 수치이다. 러프하게 장에는 1,000여 종의 박테리아가 있으며 종당 2,000여개의 유전자를 포함하여 약 2,000,000여개의 유전자가 있는 셈이다. 이는 MetaHit그리고 HMP에서 얻어진 카탈로그와 잘 맞는 수치이다.

 

Box 2. The microbiome provides novel biomarkers for disease 마이크로바이옴은 질병에 대한 새로운 바이오마커를 제공해준다.

많은 질병에 대해, 마이크로바이옴이 인간 유전적 요인이 할 수 있는 것보다 인구 내에서 특정 상태에 대한 관련 표현형의 다양성을 더욱 잘 설명하는데 사용될 수 있다는 광범위한 증거가 있다. 대표적으로 인간의 유전이 비만 에피데믹을 설명하는데 실패하였지만 장 미생물은 case-control 연구에서 90% 이상의 정확도로 마른사람과 지방인구를 분류할 수 있다. 자폐는 복합적인 증상이 나타나고 교란 영향 및 변수의 수에 대한 인간의 유전체에 그 책임이 있지 않다. 동물 모델은 박테리아 대사산물이 장애같은 행동을 중재한다는 사실을 밝힌데 사용되어왔고 인간에게 분변 마이크로바이옴 이식은 행동 그리고 자폐의 위장질환을 개선시키는 것과 관련이 있음이 밝혀졌다. IBD는 숙주의 유전만으로는 설명될 수 없지만 변경된 미생물 조성이, 특히 낮은 다양성이 IBD환자에서 확인된다는 증거가 증가하고 있다.

 

Take Brain Messages 

- 미생물 분류 체계에 대한 학습이 필요하다 , 일부 특정 종은 자세히 알아둘 필요가 있다.

- 특정 종에 대한 immunometabolomics 정리 필요

- body site마다 미생물의 분포가 다르며, 무조건 symbiosis가 또 좋은 것만도 아니다 (자궁은 특정 종이 우세한 것이 beneficiary이다)

- 면역 Pathway 및 Receptors 정리 필요 

References

Gilbert, J., Blaser, M., Caporaso, J. et al. Current understanding of the human microbiome. Nat Med 24, 392–400 (2018). https://doi.org/10.1038/nm.4517